2015版药典化学药物（原料药和制剂）稳定性试验指导原则二

四、制剂的稳定性研究

制剂的稳定性研究应基于对原料药特性的了解及由原料药的稳定性研究和临床处方研究中获得的试验结果进行设计，并应说明在贮藏过程中可能产生的变化情况及稳定性试验考察项目的设置考虑。

注册申报时应提供至少3个注册批次制剂正式的稳定性研究资料。注册批次制剂的处方和包装应与拟上市产品相同，生产工艺应与拟上市产品相似，质量应与拟上市产品一致，并应符合相同的质量标准。如证明合理，新制剂3个注册批次其中2批必须至少在中试规模下生产，另1批可在较小规模下生产，但必须采用有代表性的关键生产步骤。仿制制剂3个注册批次均必须至少在中试规模下生产。在条件许可的情况下，生产不同批次的制剂应采用不同批次的原料药。

通常制剂的每一种规格和包装规格均应进行稳定性研究；如经评估认为可行，也可采用括号法或矩阵法稳定性试验设计；括号法或矩阵法建立的基础是试验点的数据可以代替省略点的数据。

另外，在注册申报时，除需递交正式的稳定性研究资料外，还可提供其他支持性的稳定性数据。

稳定性研究应考察在贮藏过程中易发生变化的，可能影响制剂质量、安全性和/或有效性的项目；内容应涵盖物理、化学、生物学、微生物学特性，以及稳定剂的含量（如，抗氧剂、抑菌剂）和制剂功能性测试(如，定量给药系统)等。所用分析方法应经过充分的验证，并能指示制剂的稳定性特征。如在稳定性研究过程中分析方法发生了变更，则应采用变更前后的两种方法对相同的试验样品进行测定，以确认该方法的变更是否会对稳定性试验结果产生影响。如果方法变更前后的测定结果一致，则可采用变更后的方法进行后续的稳定性试验；如果方法变更前后测定结果差异较大，则应考虑采用两种方法平行测定后续的时间点，并通过对二组试验数据的比较分析得出相应的结论；或是重复进行稳定性试验，获得包括前段时间点的完整的试验数据。

根据所有的稳定性信息确定制剂有效期标准的可接受限度。因为有效期标准的限度是在对贮藏期内制剂质量变化情况及所有稳定性信息评估的基础上确定的，所以有效期标准与放行标准存在一定的差异是合理的。如，放行标准与有效期标准中抑菌剂含量限度的差异，是在药物研发阶段依据对拟上市的zui终处方（除抑菌剂浓度外）中抑菌剂含量与其有效性之间关系的论证结果确定的。无论放行标准与有效期标准中抑菌剂的含量限度是否相同或不同，均应采用1批制剂样品进行初步的稳定性试验（增加抑菌剂含量检测），以确认目标有效期时抑菌剂的功效。

（一）光稳定性试验

制剂应*暴露进行光稳定性试验。必要时，可以直接包装进行试验；如再有必要，可以上市包装进行试验。试验一直做到结果证明该制剂及其包装能足以抵御光照为止。

可采用任何输出相似于D65/ID65发射标准的光源，如具有可见-紫外输出的人造日光荧光灯、氙灯或金属卤化物灯。D65是认可的室外日光标准[ISO 10977(1993)]，ID65相当于室内间接日光标准；应滤光除去低于320nm的发射光。也可将样品同时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下。冷白荧光灯应具有ISO10977（1993）所规定的类似输出功率。近紫外荧光灯应具有320～400nm的光谱范围，并在350～370nm有zui大发射能量；在320～360nm及360～400nm二个谱带范围的紫外光均应占有显著的比例。

至少应采用1个申报注册批次的样品进行试验。如果试验结果显示样品对光稳定或者不稳定，采用1个批次的样品进行试验即可；如果1个批次样品的研究结果尚不能确认其对光稳定或者不稳定，则应加试2个批次的样品进行试验。

有些制剂已经证明其内包装*避光，如铝管或铝罐，一般只需进行制剂的直接暴露试验。有些制剂如输液、皮肤用霜剂等，还应证明其使用时的光稳定性试验。研究者可根据制剂的使用方式，自行考虑设计并进行光稳定性试验。

（二）放置条件

通常，应在一定的放置条件下（在适当的范围内）评估制剂的热稳定性。必要时，考察制剂对湿度的敏感性或潜在的溶剂损失。选择的放置条件和研究时间的长短应充分考虑制剂的贮藏、运输和使用的整个过程。

必要时，应对配制或稀释后使用的制剂进行稳定性研究，为说明书/标签上的配制、贮藏条件和配制或稀释后的使用期限提供依据。申报注册批次在长期试验开始和结束时，均应进行配制和稀释后建议的使用期限的稳定性试验，该试验作为正式稳定性试验的一部分。

对易发生相分离、黏度减小、沉淀或聚集的制剂，还应考虑进行低温或冻融试验。低温试验和冻融试验均应包括三次循环，低温试验的每次循环是先于2～8℃放置2天，再在40℃放置2天，取样检测。冻融试验的每次循环是先于-20～-10℃放置2天，再在40℃放置2天，取样检测。

加速及长期试验的放置条件

加速试验的放置条件为40℃±2℃/75%RH±5%RH，考察时间为6个月，检测至少包括初始和末次的3个时间点（如0、3、6月）。根据研发经验，预计加速试验结果可能会接近显著变化的限度，则应在试验设计中考虑增加检测时间点，如1.5月，或1、2月。

如在25℃±2℃/60%RH±5%RH条件下进行长期试验，当加速试验6个月中任何时间点的质量发生了“显著变化"，则应进行中间条件试验。中间条件为30℃±2℃/65%RH±5%RH，建议的考察时间为12个月，应包括所有的考察项目，检测至少包括初始和末次的4个时间点（如0、6、9、12月）。

制剂质量的“显著变化"定义为：

1.含量与初始值相差5%，或用生物或免疫法测定时效价不符合规定。

2.任何降解产物超出有效期标准规定的限度。

3.外观、物理性质、功能性试验（如：颜色、相分离、再分散性、沉淀或聚集、硬度、每揿剂量）不符合有效期标准的规定。一些物理性质（如：栓剂变软、霜剂熔化）的变化可能会在加速试验条件下出现；

另外，对某些剂型，“显著变化"还包括：

1.pH值不符合规定；

2.12个剂量单位的溶出度不符合规定。

如长期试验的放置条件为30℃±2℃/65%RH±5%RH，则无需进行中间条件试验。

长期试验的放置条件通常为25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH；考察时间点应能确定制剂的稳定性情况。对建议的有效期至少为12个月的制剂，检测频率一般为*年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次，直到建议的有效期。

注册申报时，新制剂长期试验应包括至少3个注册批次、12个月的试验数据，并应同时承诺继续考察足够的时间以涵盖其有效期。仿制制剂长期试验应包括至少3个注册批次、6个月的试验数据，并应同时承诺继续考察足够的时间以涵盖其有效期。

（三）非渗透性或半渗透性容器包装的制剂

对采用非渗透性容器包装的药物制剂，可不考虑药物对湿度的敏感性或可能的溶剂损失；因为非渗透性容器具有防潮及溶剂通过的*屏障。因此，包装在非渗透性容器中的制剂的稳定性研究可在任何湿度下进行。

对采用半渗透性容器包装的水溶液制剂，除评估该制剂的物理、化学、生物学和微生物学稳定性外，还应评估其潜在的失水性。失水性试验是将制剂样品放置在下表所列的低相对湿度条件下进行，以证明其可以放在低相对湿度的环境中。

对非水或溶剂型基质的药物，可建立其他可比的方法进行试验，并应说明所建方法的合理性。

长期试验是在25℃±2℃/40%RH±5%RH或是在30℃±2℃/35%RH±5%RH条件下进行，由研究者自行决定。

如果以30℃±2℃/35%RH±5%RH为长期试验条件，则无需进行中间条件试验。

如果在25℃±2℃/40%RH±5%RH条件下进行长期试验，而在加速放置条件下6个月期间的任何时间点发生了除失水外的质量显著变化，则应进行中间条件试验，以评估30℃温度对质量的影响。如果在加速试验放置条件下，仅失水一项发生了显著变化，则不必进行中间条件试验；但应有数据证明制剂在建议的有效期内贮藏于25℃/40%RH条件下无明显失水。

采用半渗透性容器包装的制剂，在40℃、不超过25%RH条件下放置3个月，失水量与初始值相差5%，即认为有显著变化。但对小容量（≤1mL）或单剂量包装的制剂，在40℃、不超过25%RH条件下放置3个月，失水5%或以上是可以接受的。

另外，也可以采用另一种方法进行下表推荐的参比相对湿度条件下的失水研究（包括长期试验和加速试验）。即在高湿条件下进行稳定性试验，然后通过计算算出参比相对湿度时的失水率。具体方法就是通过试验测定包装容器的渗透因子，或如下例所示，由计算得到的同一温度下不同湿度的失水率之比得出包装容器的渗透因子。包装容器的渗透因子可由采用该包装的制剂在zui差情况下（如：系列浓度中zui稀的浓度规格）的测定结果得出。

失水测定方法实例：

对装在特定包装容器、大小尺寸、装量的制剂，计算其在参比相对湿度下失水率的方法：用在相同温度下和实测相对湿度下测得的失水率与下表中的失水率之比相乘。前提是应能证明在贮藏过程中实测时的相对湿度与失水率呈线性关系。

例如，计算40℃温度下、不超过25%RH时的失水率，就是将75%RH时测得的失水率乘以3（相应的失水率之比）。

除上表外其他相对湿度条件下的失水率之比，如有充分的证据，也可采用。

（四）拟冷藏的制剂

拟冷藏制剂如采用半渗透性容器包装，也应进行适当温度条件下的低湿试验，以评估其失水情况。

对拟冷藏保存的制剂，如在加速试验的前3个月内质量发生了显著变化，则应对短期偏离标签上的贮藏条件（如在运输途中或搬运过程中）对其质量的影响进行评估；必要时可加试1批制剂样品进行少于3个月、增加取样检测频度的试验；如前3个月质量已经发生了显著变化，则可终止试验，不必继续进行至6个月。

拟冷藏保存制剂的长期试验条件为5℃±3℃。对拟冷藏保存的制剂，如加速试验在3个月到6个月之间其质量发生了显著变化，有效期应根据长期放置条件下实际考察时间的稳定性数据确定。

（五）拟冷冻贮藏的制剂

拟冷冻保存制剂的长期试验条件为-20℃±5℃。对拟冷冻贮藏的制剂，有效期应根据长期放置条件下实际试验时间的数据确定。虽然未规定拟冷冻贮藏制剂的加速试验条件，仍应对1批样品在略高的温度下（如：5℃±3℃或25℃±2℃）进行放置适当时间的试验，以了解短期偏离说明书/标签上的贮藏条件对该制剂质量的影响。

对拟在-20℃以下贮藏的制剂，可参考冷冻保存（-20℃±5℃）的制剂，酌情进行加速试验；其应在拟定的贮藏条件下进行长期试验，并根据长期放置实际考察时间的稳定性数据确定有效期。

（六）分析方法及可接受限度      

稳定性试验所用的分析方法均需经过方法学验证，各项考察指标的可接受限度应符合安全、有效及质量可控的要求。

安全性指标的可接受限度应有毒理学试验或文献的依据，与剂型相关的关键质量指标的可接受限度应符合临床用药安全、有效的要求。

（七）结果的分析评估

注册申报时应系统陈述并评估制剂的稳定性信息，包括物理、化学、生物学和微生物学等的试验结果，以及制剂的特殊质量属性（如：固体口服制剂的溶出度等）。

稳定性研究的zui终目的是根据至少3个批次制剂的试验结果，确定将来所有在相似环境条件下生产和包装的制剂的有效期和说明书/标签上的贮藏说明。

因稳定性试验样品批次间数据的变异程度会影响将来生产产品在有效期内符合质量标准的把握度，故应依据试验样品的降解及批次间的变异程度，对稳定性试验结果进行分析评估。

如果稳定性数据表明试验制剂的降解与批次间的变异均非常小，从数据上即可明显看出所申请的有效期是合理的，此时通常不必进行正式的统计分析，只需陈述省略统计分析的理由即可。如果稳定性数据显示试验制剂有降解趋势，且批次间有一定的变异，则建议通过统计分析的方法确定其有效期。

对可能会随时间变化的定量指标进行统计分析，具体方法是：将平均曲线的95%单侧/双侧置信限与认可标准的相交点所对应的时间点作为有效期。如果分析结果表明批次间的变异较小（对每批样品的回归曲线的斜率和截距进行统计检验），即P值＞0.25（无显著性差异），将数据合并进行整体分析评估。如果批次间的变异较大（P值≤0.25），则不能合并分析，有效期应依据其中zui短批次的时间确定。

能否将数据转换为线性回归分析是由降解反应动力学的性质决定的。通常降解反应动力学可表示为数学的或对数的一次、二次或三次函数关系。各批次及合并批次（适当时）的数据与假定降解直线或曲线拟合程度的好坏，应该用统计方法进行检验。

原则上，制剂的有效期应根据长期试验条件下实际考察时间的稳定性数据确定。如经证明合理，在注册申报阶段也可依据长期试验条件下获得的实测数据，有限外推得到超出实际观察时间范围外的有效期。外推应基于对降解机制全面、准确的分析，包括加速试验的结果，数学模型的良好拟合及获得的批量规模的支持性稳定性数据等；因外推法假设建立的基础是确信“在观察范围外也存在着与已有数据相同的降解关系"。

进行评估的定量指标不仅应考虑活性成分的含量，还应考虑降解产物的水平和其他有关的质量属性。必要时，还应关注质量平衡情况、稳定性差异和降解特性。

（八）稳定性承诺

当申报注册的3个生产批次制剂的长期稳定性数据已涵盖了建议的有效期,则认为无需进行批准后的稳定性承诺；但是，如有下列情况之一时应进行承诺：

1.如果递交的资料包含了至少3个生产批次样品的稳定性试验数据，但尚未至有效期，则应承诺继续进行研究直到建议的有效期。

2.如果递交的资料包含的生产批次样品的稳定性试验数据少于3批，则应承诺继续进行现有批次样品的长期稳定性试验直到建议的有效期，同时补充生产规模批次至少至3批，进行直到建议有效期的长期试验并进行6个月的加速试验。

3.如果递交的资料未包含生产批次样品的稳定性试验数据（仅为注册批次样品的稳定性试验数据），则应承诺采用生产规模生产的前3批样品进行长期稳定性试验，直到建议的有效期并进行6个月的加速试验。

通常承诺批次的稳定性试验方案应与申报批次的方案相同。

此外，需注意：申报注册批次加速试验质量发生了显著变化需进行中间条件试验，承诺批次可进行中间条件试验，也可进行加速试验；然而，如果承诺批次加速试验质量发生了显著变化，还需进行中间条件试验。

（九）说明书/标签

应按照国家相关的管理规定，在说明书/标签上注明制剂的贮藏条件；表述内容应基于对该制剂稳定性信息的全面评估。对不能冷冻的制剂应有特殊的说明。应避免使用如“环境条件"或“室温"这类不确切的表述。

说明书/标签上的贮藏条件直接反映制剂的稳定性；失效日期应标注在标签上。

五、名词解释

1.加速试验（Accelerated testing）

加速试验是采用超出贮藏条件的试验设计来加速原料药或制剂的化学降解或物理变化的试验，是正式稳定性研究的一部分。

加速试验数据还可用于评估在非加速条件下更长时间的化学变化，以及在短期偏离标签上注明的贮藏条件（如运输过程中）时对质量产生的影响；但是，加速试验结果有时不能预测物理变化。

2.中间试验或中间条件试验（Intermediate testing）

中间试验是为拟在25℃下长期贮藏的原料药或制剂设计的在30℃/65%RH条件下进行的试验，目的是适当加速原料药或制剂的化学降解或物理变化。

3.长期试验（Long-term testing）

长期试验是为确定在标签上建议（或批准）的有效期（复检期）进行的，在拟定贮藏条件下的稳定性研究。

4.正式的稳定性研究（Formal stability studies）

正式的稳定性研究是用申报注册和/或承诺批次按照递交的稳定性方案进行的长期和加速（或中间）试验，目的是建立或确定原料药和制剂的有效期（复检期）。

5.括号法（Bracketing）

括号法是一种稳定性试验方案的简略设计方法；它仅对某些处于设计因素点的样品（如，规格、包装规格等）进行所有时间点的完整试验。此设计假定是样品的稳定性可以代表中间样品的稳定性。当进行试验的是一系列规格的制剂，如果各个规格的组成相同或非常相近（将相似的颗粒压成不同片重的系列规格片剂，或将相同组分填充于不同体积的空胶囊中的不同填充量的系列规格胶囊剂），即可采用括号法设计。括号法还适用于装在不同大小的容器中或容器大小相同装量不同的系列制剂。

6.矩阵法（Matrixing）

矩阵法是一种稳定性试验方案的简略设计方法；其是在的取样时间点，只需从所有因子组合的总样品数中取出一组进行测定；在随后的取样时间点，则测定所有因子组合的总样品中的另一组样品。此设计假定是在特定时间点被测定的每一组样品的稳定性均具有代表性。矩阵法设计应考虑相同制剂样品间的各种差异；如，不同批次、不同规格、材质相同大小不同的包装容器，某些情况下可能是包装容器不同。

7.气候带（Climatic zones）

依据W.Grimm提出的概念（Drugs Made in Germany, 28:196-202, 1985 and 29:39-47. 1986），根据年度气候条件，将分为4个气候带。

气候带Ⅰ：温带　　　　　　　21℃　45%RH

气候带Ⅱ：亚热带　　　25℃　60%RH

气候带Ⅲ：干热　　　　　　　30℃　35%RH

气候带ⅣA：湿热　　　　　　　30℃　65%RH

气候带ⅣB：非常湿热 30℃  75%RH

因人用药品注册技术要求协调会议（ICH）三个地区仅包含了气候带Ⅰ和气候带Ⅱ，故在1993年10月协调的稳定性研究指导原则中设定长期试验的放置条件为25℃±2℃/60%RH±5%RH；后因ICH国家/地区的药品生产企业的产品普遍在多种气候的国家或地区上市，ICH于2003年2月修订了稳定性研究指导原则（Q1A/R2）中长期试验的放置条件，由25℃±2℃/60%RH±5%RH调整为25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH。

8.中试规模批次（Pilot scale batch）

按照模拟生产规模生产的原料药或制剂批次。对固体口服制剂，中试规模一般至少是生产规模的十分之一。

9.注册批次（Primary batch）

用于正式稳定性研究的原料药或制剂批次，其稳定性数据在注册申报时可分别用于建立原料药和制剂的有效期(复检期)。原料药申报批次均至少是中试规模；新制剂3个批次中至少2个批次是中试规模，另1个批次的规模可小一些，但必须采用有代表性的关键生产步骤；仿制制剂申报批次均至少是中试规模。注册批次也可以是生产批次。

10.生产批次（Production batch）

使用申报时确认的生产厂房及生产设备，以生产规模生产的原料药或制剂批次。

11.承诺批次（Commitment batch）

注册申报时承诺的在获得批准后开始进行或继续完成稳定性研究的原料药或制剂的生产规模批次。

12.包装容器系统（Container closure system）

用于盛装和保护制剂的包装总和，包括内包装（初级包装）和外包装（次级包装）；外包装是为给制剂提供进一步的保护。包装系统（Packaging system）相当于包装容器系统。

13.非渗透性容器（Impermeable container）

非渗透性容器是指对气体或溶剂通过具有*性屏障的容器。如，半固体（制剂）的密封铝管，溶液剂的密封玻璃安瓿等。

14.半渗透性容器（Semi-permeable container）

半渗透性容器是指可防止溶质损失，但允许溶剂尤其是水通过的容器。溶剂的渗透机制是被容器的内侧表面吸收，然后扩散进入容器材料，再从外侧表面解吸附；渗透是通过分压梯度完成的。半渗透性容器包括塑料软袋和半刚性塑料袋、低密度聚乙烯（LDPE）大容量非肠道制剂袋（LVPs），以及低密度聚乙烯安瓿、瓶、小瓶等。

15.有效期（Expiration dating period）

在此期间内，只要原料药或制剂在容器标签规定的条件下保存，就能符合批准的有效期标准。

16.失效日期（Expiration date）

通常失效日期是制剂容器标签上注明的日期，含义是在此日期前，该制剂只要放置在规定的条件下，预期其质量将保持并符合批准的有效期标准；但在此日期后，药品将不能使用。失效日期为生产日期与有效期的加和；例如，有效期为2年，生产日期为2011年1月10日，失效日期即为2013年1月10日。

17.复检期（Re-test period）

通常对多数已知不稳定的生物技术/生物原料药和某些抗生素，建立确认的是有效期，而对多数较稳定的化学原料药，建立确认的实为复检期。复检期是在此期间内，只要原料药保存于规定的条件下，就认为其符合质量标准，并可用于生产相应的制剂；而在此期限后，如果用该批原料药生产制剂，则必须进行质量符合性复检；如复检结果显示其质量仍符合质量标准，则应立即使用；1批原料药可以进行多次复检，且每次复检后可以使用其中的一部分，只要其质量一直符合质量标准即可。

18.复检日期（Re-test date）

复检日期是指在这一天之后必须对原料药进行复检，以保证其仍符合质量标准并适用于生产规定的制剂。复检日期为生产日期与复检期的加和；例如，复检期为2年，生产日期为2011年1月10日，复检日期即为2013年1月10日。

19.放行标准（Specification-Release）

放行标准包括物理、化学、生物学、微生物学试验及规定的限度；用于判定放行时制剂是否合格。

20.有效期标准（也称货架期标准）（Specification-Shelf life）

有效期标准包括物理、化学、生物学、微生物学试验及可接受的限度，用于判定原料药在复检期（有效期）内是否合格，或在有效期内制剂必须符合其规定。

21.影响因素试验（原料药）[ Stress testing（drug substance）]

是指为揭示原料药内在的稳定性而进行的研究；该试验是开发研究的一部分，通常在比加速试验更为剧烈的条件下进行；如光照、高温、高湿等。

22.影响因素试验（制剂）[ Stress testing（drug product）]

是指为评估剧烈条件对制剂质量的影响而进行的研究。该试验包括光稳定性试验和对某些制剂（如，定量吸入制剂、乳膏剂、乳剂和需冷藏的水性液体制剂）的特定试验。

23.质量平衡（Mass balance）

质量平衡是指在充分考虑了分析方法误差的情况下，将含量和降解产物测定值相加与初始值100%的接近程度。

24.支持性数据（Supporting data）

除正式稳定性研究外，其他支持分析方法、建议的有效期（复检期），以及标签上贮藏条件的资料。包括早期合成路线原料药批次、小试规模原料药批次、非上市的研究性处方、相关的其他处方及非市售容器包装样品的稳定性研究数据等。

参考文献

1.ICHQ1A(R2):“Stability Testing of New Drug Substances and Products"

2.ICH Q1B:“Photostability Testing of New Drug Substances and Products"

3.ICH Q1C:“Stability Testing of New Dosage Forms"

4.ICH Q1D：“Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and Products"

5.ICH Q1E：“Evaluation for Stability Data"

6.ICH Q5C：“Stability Testing of Biotechnological/ Biotechnological Products"

7.ICH Q6A:“Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances"

8.ICH Q6B:“Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Biotechnological/Biological Products"